2000年，正读高三的韩雪参加香港嘉禾影视公司主办的“世纪之星”影视歌新人大赛，并获得了该项大赛的全国金奖；随后被导演马楚成看中，与郭富城、张柏芝合作出演爱情喜剧电影《浪漫樱花》，扮演健身舞蹈中心的舞蹈老师可可，该片于2001年7月26日上映；同年，韩雪以文化考试第一名的成绩被上海戏剧学院表演系录取。

2003年，发行单曲《想起》收录于音乐合辑《头号新势力》中；11月，主演的爱情悲剧《愤怒的蝴蝶》首播，韩雪在剧中扮演大岛纪子，并配唱该剧的主题曲《想起》；12月，在古装武侠剧《飞刀又见飞刀》中扮演冷小星；并与关礼杰等主演电影《长恨歌》饰演王娇鸾和王娇凤。

2004年，主演古装传奇电视剧《江山美人》，其在剧中饰演活泼善良且胸怀大义的女一号方玉儿；3月，在古装武侠剧《萍踪侠影》中饰演由爱生恨的澹台镜明；5月10日，韩雪参演的古装奇幻电视剧《福星高照猪八戒》播出，她在剧中扮演铁扇公主；10月15日，韩雪发行个人首张音乐专辑《飘雪》，正式开始乐坛旅程，并凭借其获得东方风云榜年度最佳新人奖。

2005年3月19日，韩雪获得第十二届东方风云榜东方新人银奖；6月3日，都市情感剧《错爱一生》在CCTV8首播，韩雪在剧中饰演上海知青顾家慧，该剧首播当天以6.66%的收视率继和18.09%的收视份额刷新中央电视台电视剧频道黄金档电视剧的纪录；11月28日，韩雪作为新人歌手出席了第七届中韩歌会，并现场献唱《想起》；12月22日，获得第二届金南方年度最具魅力女演员奖。

2006年1月6日，主演的情感悬疑剧《窗外有张脸》播出，韩雪在剧中一人分饰两角，扮演一对孪生姐妹；15日，古装神话剧《天外飞仙》首播，她在剧中饰演本性纯良且美丽而性感的小狸猫香雪海；3月27日，发行第二张个人专辑《夏·恋情》，并凭借该专辑于11月10日获得中国风尚大典内地风尚女歌手奖；6月，在都市情感剧《不想回家》中饰演性格叛逆的富家女白云；7月11日，她在都市情感剧《明天我不是羔羊》中饰演历经磨难与坎坷却不向命运低头的女主角石秋果。

2007年1月17日，韩雪获得第三届新浪网络盛典“年度飞跃艺人奖”；2月，她以歌手的身份首度登上春晚舞台，独唱了歌曲《竹林风》；3月5日，首次登上了福布斯中国名人榜，名列第83位；25日，韩雪演唱的歌曲《竹林风 》获得第14届东方风云榜十大金曲奖，而专辑《夏·恋情》获得最佳舞台演绎奖；7月12日，参演古装神话剧《聊斋志异2》，在剧中饰演天香楼的厨娘胭脂；10月29日，历史感情剧《北平往事》在央视8套首播，扮演进步学生旷美娇，并配唱主题曲《大雁归》；10月30日，发行第三张个人专辑《狂想的旅程》。

2008年1月17日，获得第四届新浪网络盛典内地年度全能艺人奖 ；2月26日，韩雪第二次登上春晚舞台，其表演的小品《街头卫士》获得央视春晚“最喜爱的春晚节目”语言类节目三等奖；3月29日，韩雪演唱的歌曲《大雁归》荣获第15届东方风云榜十大金曲奖；5月1日，在都市爱情剧《爱情占线》中扮演慕北北，这是韩雪首次出演都市白领，并为该剧配唱主题曲《一个人的抒情歌》，而她也凭借该剧获得新浪电视剧评选最佳女演员；7月，在时尚都市剧《浓情一生》中饰演乐观少女艾晴；8月24日，在国家体育场鸟巢出席奥运会闭幕式，并于与王力宏、RAIN、谭晶、陈慧琳、师鹏等歌手同台演唱歌曲《北京北京我爱北京》。

2009年5月27日，韩雪加盟天韵文化（隶属环球唱片），6月13日签约上影英皇；8月，参演的谍战剧《地下地上》播出，她在剧中扮演国民党沈阳站机要秘书林静；12月7日，出席第五届东亚运动会并现场献唱《跳舞街》；同年，成立韩雪工作室。

2010年2月7日，韩雪第三次登上春晚舞台，与冯巩、闫学晶等共同出演语言类节目《不能让他走》并荣获相声剧二等奖；24日，在谍战剧《利剑》中饰演潜伏在徐州的地下党汪寒梅；4月21日，主演的谍战剧《决战南京》在CCTV8上星播出，韩雪在剧中饰演军统间谍杨紫月，这是其第四部谍战剧；5月24日，在都市时尚喜剧《娱乐没有圈》中饰演娱乐新闻报社记者林曼怡，并为该剧配唱主题曲《奇迹》及《漂亮》，这亦是其首次担任电视剧出品人，而该剧开播首日便以4.63%的收视份额获得同时段收视第一的成绩。

2011年4月7日，韩雪主演的惊悚喜剧电影《囧探佳人》上映，其在剧中扮演武功高手琳琳；7月28日，在魔幻古装神话剧《西游记》中饰演白骨精；9月9日，在商业情感电视剧《巅峰时代》中饰演白若情。

2012年2月5日，韩雪在都市情感剧《亲爱的，回家》中饰演热爱生活且坚强的程桦；3月13日，偶像剧《偏偏爱上你》在湖南卫视金鹰独播剧场首播，她在剧中饰演酒店VIP客户经理童馨，并为该剧配唱主题曲《可惜不是你》；4月26日，在悬疑谍战剧《代号十三钗》中饰演率真且冲动的二号金钗李凤凰；8月15日，发行第四张个人专辑《他们说》，韩雪包揽该专辑中所有歌曲的词创作；12月29日，韩雪凭借《他们说》获得第20届中歌榜年度风格推荐大奖，而专辑中歌曲《昙花》则获得年度金曲奖。

2013年2月24日，韩雪在年代武侠剧《叶问》中饰演叶问的妻子张永成，并为该剧配唱片尾曲《一问再问》；3月4日，在都市女性励志剧《女人的武器》中饰演职场新人林九妮；随后参演年代传奇剧《秘密航线》，并在剧中饰演独立坚强的新女性冯雅琴；11月1日，主演爱情喜剧电影《我为相亲狂》，并在片中饰演白富美白晶晶。

2015年2月14日，韩雪在抗战剧《冲出月亮岛》中饰演医学院老师苏静，而其亦凭借此剧获得江苏电视剧颁奖典礼年度最佳女演员奖；27日，年代悬疑爱情剧《淑女之家》在浙江卫视上星播出，其在剧中饰演天资聪颖、古灵精怪的周瑾，并为该剧配唱片尾曲《还有好多话没说》，这是她首次担任制片人；5月5日，参演的古装神话电视剧《聊斋新编》首播，韩雪在剧中扮演外表刚烈内心柔弱的谢灵儿；9月3日，在历史剧情类电影《开罗宣言》中饰演日本人江户英子；9月7日，历史古装正剧《曹操》首播，韩雪在剧中饰演四大美女之一貂蝉；10月16日，在红色青春抗战剧《巨浪》中饰演漂亮正直、忧国忧民的女大学生高海薇。

2016年8月5日，灵异惊悚电影《古曼》上映，韩雪在片中饰演游泳队老师肖文；10月24日，古装奇幻爱情剧《醉玲珑》开机，她在剧中饰演巫族掌门人桃殀；随后，她还参演都市励志爱情剧《逆袭之星途璀璨》，并在剧中饰演知性高雅的金牌经纪人段凌薇。

2017年1月3日，年代抗战传奇情感剧《乱世丽人行》登陆天津、江西卫视黄金档播出，韩雪在剧中饰演有热情有理想的热血女文青韩疏影；随后，她在央视春晚上海分会场与妈妈共同登台唱响“家和万事兴”主题，这是她第四次登上央视春晚的舞台；4月，主演年代传奇剧《守护人》。

2018年9月，受邀参加2018年中央广播电视总台中秋晚会。11月30日-12月9日，主演日本推理小说家东野圭吾同名作品改编的音乐剧《白夜行》，饰演女主角唐泽雪穗。12月8日，参加《我就是演员》，获得年度冠军。

2019年1月20日，获得2018-2019中国文娱金数据发布盛典年度商业价值蹿升艺人奖。2月4日，参加2019年央视春晚，韩雪与关晓彤、王嘉、魏大勋、台风少年团演唱歌曲《青春畅想》。8月26日，献礼新中国成立70周年，与黄龄、SING女团、刘彬濠演唱歌曲《你是我的英雄》。