1990年，在做动画师的宁静在珠江电影制片厂制作的电影《冰上情火》中客串出演，这是她参演的第一部电影；随后获导演庄红胜赏识，在其执导的剧情片《我很丑，可是我很温柔》中担任女主角。

1991年，宁静参演了由于荣光、洪宇宙、郭秀云等主演的警匪动作片《联手警探》，饰演洪宇宙的情人“林娜”。

1993年，宁静成为上海电影制片厂专业演员，有“上影当家花旦”的美称。此后，她先后参加了《偷拍的录像带》和《奥菲斯小姐》等片的拍摄。

1994年，被导演何平选中，出演了由其执导的剧情片《炮打双灯》，宁静在片中饰演自小被当作男孩抚养的大户人家继承人“春枝”，因此获得了第42届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳女主角奖、第5届中国电影表演艺术学会金凤凰奖和第14届中国电影金鸡奖最佳女主角奖提名。

1995年，宁静与洛伦佐·卡伦德、杨丽萍、王学圻等主演了由胡雪桦执导的艺术探索电影《兰陵王》；8月21日，与夏雨、陶虹、耿乐等合作的剧情片《阳光灿烂的日子》上映，宁静出演浑身透着青春朝气的女孩“米兰”，凭借该角色获得了第33届台湾电影金马奖最佳女主角奖提名；随后又出演了爱情电影《大辫子的诱惑》，宁静在片中饰演美丽淳朴的担水女“阿玲”，由此获得了第6届上海影评人协会奖最佳女演员奖和第4届北京大学生电影节最佳女演员奖，该片填补了澳门有史以来没有出品和制作电影的空白。

1996年初，宁静与邵兵主演了由霍建起执导的励志电影《赢家》，在片中饰演性格开朗的银行职员“陆小杨”，因此获得了第6届中国电影表演艺术学会金凤凰奖；7月13日，宁静与张国荣、刘德华、吴兴国等主演的民国黑帮电影《新上海滩》上映，其饰演了上海滩大亨冯敬尧的女儿“冯程程”；随后，又与邵兵、多布吉、应真等共同出演了由冯小宁执导的历史剧情片《红河谷》，因塑造了可爱、顽劣又勇敢的藏族少女“丹珠”这一角色而获得了第20届大众电影百花奖最佳女演员奖和第5届北京大学生电影节最受欢迎女演员奖。

1998年，宁静与丁子峻领衔主演了由张建国、曾丽珍、朱锐斌联合执导的青春偶像剧《上海之恋》，饰演古灵精怪的新时代女性“边庭花”，这是其首次出演电视剧。

1999年，宁静与保罗·克塞、王新军、涂们等主演了由冯小宁执导的战争电影《黄河绝恋》，在片中扮演八路军女战士“安洁”，因此获得了第19届中国电影金鸡奖最佳女主角奖。

2000年，宁静担任第20届中国电影金鸡奖评委，成为当时金鸡奖历史上最年轻的评审团成员。

2001年2月20日，搭档张铁林、高虎、陈好等主演的古装传奇剧《吕不韦传奇》首播，宁静在剧中饰演性格复杂的帝太后“赵姬”，这是其第一次出演古装剧；4月15日，由郭宝昌执导，斯琴高娃、陈宝国、刘佩琦等主演的家族剧《大宅门》首播，宁静一反往日的清纯形象，客串出演妓院老鸨“珍儿”； 10月，由李若彤、李绮红、郑佩佩等主演的电视电影《杨门女将》首播，宁静在剧中饰演一代巾帼“穆桂英”，凭借该角色获得了百合奖电视电影十年·观众最喜爱的电视电影女演员奖；11月14日，与孙红雷、赵宝刚等主演了由陈大明执导的剧情电影《完美女人》（后更名为我为谁狂/井盖儿），宁静在片中扮演世故轻浮却又平凡真实的女人“小慧”，该片被列为加州大学电影系学习参考电影。

2002年3月18日，与王刚、李丁、冯远征等主演的古装电视剧《梦断紫禁城》首播，宁静在剧中出演一代侠女“青莲”；5月9日，宁静与姜文、伍宇娟等主演的悬疑电影《寻枪》上映，其饰演姜文的初恋女友“李小萌”；8月20日，与黄海冰、张静初、刘威等联袂主演的古装武侠剧《英雄》首播，宁静在剧中饰演义军首领“唐岚”；12月31日，与马景涛、刘德凯、邬倩倩等主演的古装电视剧《孝庄秘史》首播，宁静在剧中出演号称“满蒙第一美女”的孝庄文皇后“大玉儿”，因此获得了第13届春燕奖最佳女主角奖和第21届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖提名。

2003年，宁静与巫刚、李幼斌、赵有亮等主演了由翟俊杰执导的灾难剧情片《惊涛骇浪》，扮演红军团长周尚武的妻子“韩梅”，凭借该片入围第26届大众电影百花奖最佳女主角奖。

2004年3月22日，由马景涛、胡静、戴娇倩等主演的清装宫廷剧《皇太子秘史》首播，宁静在剧中客串出演“建宁公主”；5月28日，宁静与章申、萧蔷、刘佩琦等主演的年代剧《大马帮》首播，其在剧中饰演敢爱敢恨的傣族姑娘“果果”；12月，央视电影频道举办宁静电影展播月 [204]  。

2005年3月17日，宁静与侯勇、杜雨露、牛犇等主演的晋商电视剧《白银谷》首播，在剧中饰演大清国驻法公使的女儿“杜筠清”；3月18日，与赵本山、范伟、艾静等主演的乡村爱情喜剧《马大帅2》播出，宁静饰演马大帅的小姨子“小萍”；4月28日，由陈木胜执导，郭富城、郑伊健、吴彦祖等主演的动作犯罪片《三岔口》上映，宁静在片中出演行踪不定的杀手经理人“定”；11月3日，宁静入选中国电影百年百位优秀演员。

2006年1月2日，由刘志执导，欧阳震华、张世、李铭顺等主演的古装神话喜剧《福禄寿三星报喜》首播，宁静客串王母娘娘的角色；6月17日，宁静与吴京、吴军、常铖等主演的古装言情武打电视剧《鼓上蚤时迁》首播，其饰演了虽犯有过错但却有情有义的奇女子“潘巧云”；之后，宁静在演戏方面逐渐减产。

（2004年后，宁静因肺病原因，陆续在京沪两地住院7次。2007年起，有近两年的时间基本处于息影状态，期间只是偶尔客串角色。)

2007年，宁静友情客串了由张建亚执导，徐峥、刘仪伟、范冰冰等主演的爱情电影《爱情呼叫转移》，在片中饰演缺乏安全感的“潘文琳”。

2008年5月5日，由于敏执导，黄晓明、钟汉良、应采儿等主演的古装武侠剧《鹿鼎记》播出，宁静客串出演吴三桂的夫人“陈圆圆”；6月10日，宁静与马景涛、斯琴高娃等主演的民族历史剧《东归英雄传》首播，其在剧中扮演渥巴锡青梅竹马的爱人“央金”；年末，宁静参与都市情感话剧《开心晚宴》的全国巡演，此后，逐渐恢复接片工作。

2009年9月16日，由黄建新执导，韩三平担任制片人的历史电影《建国大业》上映，宁静在片中客串“文化界代表”；12月23日，由吴子牛执导，伊能静、夏雨、刘德凯等主演的民国电视剧《大瓷商》首播，宁静友情客串该剧，饰演青楼女子“殷秀丽”。

2010年11月28日，宁静与关礼杰、徐少强、蓝燕领衔主演的民国情仇剧《大管家》播出，其在剧中饰演女强人“王晓曦”；12月7日，与丁志诚联袂主演的都市情感电视剧《爱就爱到底》首播。

2011年，宁静与黄志忠、张桐、池瑞波等共同出演了年代传奇剧《红槐花》，在剧中扮演不惜用生命守护爱情的“凤儿”；随后，与吕良伟、王思懿、张桐联合主演了民族历史剧《奢香夫人》，饰演古代彝族女政治家“奢香”，因此获得了第26届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖提名；其后又在张黎执导，赵文瑄、李冰冰、陈冲等人主演的革命战争片《辛亥革命》中出演鉴湖女侠“秋瑾”，凭借该角色获得了第31届大众电影百花奖最佳女配角奖。

2012年7月15日，与王新军、何政军、孙茜等主演的抗战剧《三进山城》首播，剧中宁静饰演八面玲珑地周旋于三教九流之间的客栈老板娘“红牡丹”；8月2日，宁静与姜武合作的喜剧电影《乐翻天》上映，其在片中出演商界女强人“孟京花”；9月29日，加盟山东卫视的《中秋明月家》播出，演唱泰坦尼克号主题曲《my heart will go on》。

2013年3月14日，宁静与林永健、刘蓓、吕一等主演的年代情感剧《毕有财》播出，其饰演毕有财的第一任妻子“金花”；9月5日，与富大龙、喻恩泰、姚橹等主演的大型古装历史系列剧《大秦帝国之纵横》首播，宁静扮演敢爱敢恨的传奇女子“芈八子”；10月11日，参加重庆卫视大型表演类真人秀节目《奇迹梦工厂》，担任导师。

2014年1月25日，以主持人身份搭档郭德纲加盟天津卫视原创现代戏曲真人秀节目《国色天香》，此次为宁静跨界主持首秀；2月28日，与罗晋、芦芳生等人主演的由陶秋普执导的革命题材电视剧《我和我的传奇奶奶》播出，宁静在剧中饰演性格泼辣豪爽的狗娃山女当家“奶奶”；7月25日，与谢娜、秦海璐、李小冉加盟安徽卫视全国首档好男人成长真人秀节目《超级先生》；8月27日，加盟浙江卫视全国首档医疗诊断益智秀《健康007》。

2015年4月17日，受邀参加凤凰卫视访谈类节目《鲁豫有约》；4月25日，作为固定嘉宾参加湖南卫视明星姐弟自助远行真人秀《花儿与少年第二季》；7月30日，由范冰冰、黎明、吴尊等主演的古装爱情电影《王朝的女人·杨贵妃》上映，宁静在片中出演才貌双全的奇女子“梅妃”；8月1日，加盟湖南卫视出品的女神生活体验秀节目《偶像来了》；12月，主演战争题材剧《地雷英雄传》，饰演女匪“马飞燕”。

2016年3月6日，以猜评团身份加盟浙江卫视悬疑推理音乐综艺节目《谁是大歌神》；3月25日，参加浙江卫视原创室内竞技真人秀节目《王牌对王牌》，与马景涛还原了《孝庄秘史》经典片段；6月25日，与陈浩民、覃文静、季晨等主演的古装传奇喜剧《乞丐皇帝与大脚皇后传奇》播出，宁静出演极具反叛精神的不凡女子“马秀英”；9月16日，宁静加盟中央电视台推出的大型原创文化传承类综艺节目《叮咯咙咚呛第二季》。

2017年2月9日，与张博、邢佳栋、赵纯阳等主演的大型古装历史系列剧《大秦帝国之崛起》首播，宁静再度扮演睿智果敢的秦国宣太后“芈八子”；7月10日，作为专家委员会代表出席由中央电视台主办，中央电视台财经频道、观正影视和盈科旅游联合制作的大型城市文化旅游品牌竞演节目《魅力中国城》；9月1日，参加湖南卫视娱乐脱口秀节目《天天向上》；12月17日，获选为今日头条年度榜样演员。

2018年1月7日，在中央电视台出品的大型文博探索节目《国家宝藏第一季》中饰演武则天；1月14日，受邀参加中国首档原创声音魅力竞演秀《声临其境》；6月，参加北京卫视大型明星跨界音乐真人秀节目《跨界歌王第三季》，获得当届歌王季军；9月，受邀参加2018年中央广播电视总台中秋晚会，同月加盟由湖南卫视与酷博特文化共同出品、联合制作的国内首档音乐创演秀《幻乐之城》；12月21日，受邀参加《今日影评》推出的电影文化访谈特别节目《今日影评·鸿论》 。

2019年1月15日，参演的古装权谋剧《皓镧传》在爱奇艺首播，宁静在剧中饰演翻手为云覆手为雨的铁腕王后“厉夫人”；1月25日，加盟浙江卫视生活观察推理节目《遇见你真好》；4月，加盟芒果TV首档乡村人文体验真人秀《哈哈农夫》；10月25日，以飞行实习生身份参加的北京卫视大型文化体验节目《遇见天坛》播出；11月9日，以踢馆嘉宾身份加盟浙江卫视制作的大型原创表演类综艺节目《我就是演员之巅峰对决》，搭档郭涛出演剧目《王贵与安娜》。

2020年1月9日，推出音乐专辑《信徒》；4月6日，参加的由实力文化、黑龙江卫视联合出品的文化类书信朗读节目《见字如面第四季》在腾讯视频播出；6月，加盟湖南卫视女团成长综艺《乘风破浪的姐姐》，以C位的成绩成团；9月28日，推出音乐专辑《感谢有你》；10月30日，参加《乘风破浪的姐姐》成团综艺节目《姐姐的爱乐之程》；12月31日，随组合X-SISTER加盟湖南卫视跨年晚会，演唱歌曲《无价之姐》、《Lady Land》，同日推出单曲《在乎爱》。

2021年1月27日，以创始人代表身份加盟腾讯视频出品的国际青年文化交流男团成长综艺《创造营2021》，同日发行单曲《女人花》；5月5日，加盟优酷、江苏卫视联合打造的青春旅行社交真人秀《怦然心动20岁》在优酷网独播；7月30日，加盟的综艺《中餐厅第五季》在湖南卫视播出。